ITP免疫性血小板減少癥科普

黑夜亦亮麗

	免疫性血小板減少癥(ITP)是一種以孤立性血小板減少為特征的自身免疫性疾病?；颊呖赡茉诔霈F癥狀時沒有癥狀，也可能出現輕微的皮膚粘膜出血或危及生命的出血。 一、流行病學 ITP是一種排除性診斷，發生血小板減少癥(定義為血小板計數低于每微升10萬血小板)且無明確潛在原因的患者目前被診斷為原發性ITP。繼發性ITP是指由其他疾病或治療引起的ITP。這些疾病包括自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、感染性疾病、輸血或藥物誘導，總共占ITP病例的20%。 成人ITP的患病率約為10/100000，發病率為1.6-3.9/100000/年。成人ITP通常為慢性疾病，因此患病率超過了發病率。一項美國的回顧性研究顯示，兒童ITP患病率約8/100000，成人約12/100000。ITP發病率似乎隨著20世紀70年代自動血小板計數的應用而有所增加；然而，這很可能是由于偶然發現血小板減少的情況增多，而不是真正的ITP發病率增加。 研究估計，1/5至1/3的ITP患者診斷時沒有癥狀；因此，有癥狀ITP的發生率很可能要低得多。一項數據庫回顧性研究分析了法國國家健康保險系統中需要長期治療和/或住院的ITP患者，發現ITP的總發病率為2.9例/100000人年，60歲以上為發病高峰，75歲以上男性的發病率達到9例/100000人年。 其他研究也表明，隨著年齡增長，ITP發病率增加。一般認為ITP好發于年輕女性。大多數研究顯示60歲后男性和女性的ITP發生率相近。 Figure 1 按年齡和性別分列的ITP發病率 如上圖所示，數據顯示了ITP在不同年齡組的女性和男性的發病率。ITP的發病率在兒童中最高，男孩的發病率可能高于女孩。在成人中，發病率隨年齡增長而增加。在較年輕的年齡段，婦女的發病率高于男子，但在60歲以上的成年人中，男女的發病率是一樣的。 二、發病機制 盡管免疫性血小板減少癥(ITP)的病理生理機制尚不完全清楚，但其關鍵事件被認為是產生抗血小板自身抗體。這些自身抗體通過激活Fcγ受體，使巨噬細胞在脾臟和/或肝臟中破壞血小板；這一過程由脾臟酪氨酸激酶(Syk)控制。自身抗體也可能通過其他機制破壞血小板，抑制巨核細胞產生血小板。吞噬血小板的抗原被認為是由主要組織相容性復合體II類(MHCII)遞送給T細胞受體(TCR)，刺激自身反應性T細胞。ITP中T細胞的改變被認為是致病的，包括T輔助細胞(Th)向1型輔助T細胞(Th1)和17型輔助T細胞(Th17)表型傾斜，調節性T細胞活性降低，細胞毒性T細胞增加。一些研究表明，細胞毒性T細胞也可以直接破壞或抑制血小板的產生1。 Figure 2 ITP的主要發病機制 除此之外，某些ITP患者似乎存在誘發事件。遺傳和獲得性因素可能發揮了作用。兩種常被提及的獲得性因素是感染(通常是病毒)和破壞免疫自身穩定的全身性疾病(如，自身免疫性疾病、淋巴系統惡性腫瘤)。 1. 感染 某些ITP患者發病前有病毒感染或細菌感染(后種情況較少見)。針對病毒抗原的抗體可能與正常的血小板抗原發生交叉反應。有人提出，HIV、HCV、CMV和VZV感染可通過這種機制導致繼發性ITP。細菌產物(如，脂多糖)可能附著于血小板表面，并導致被吞噬的血小板增加。有時幽門螺桿菌感染可能促發ITP，具體機制不清楚，可能包括：分子模擬、免疫改變，以及細菌產物的作用，如細胞毒素相關基因A(cytotoxin associated gene A, CagA)蛋白。 寨卡病毒感染可導致繼發性ITP。一項研究納入了37878例寨卡病毒感染者，47例(0.1%)存在血小板減少且無其他病因，常為重度。12例血小板計數＜50,000/μL的患者均存在出血表現，最常為瘀點和血尿；有1例顱內出血。其中幾例患者采用針對ITP的治療后血小板計數恢復很好。 2. 免疫改變 免疫自身穩定的改變可能導致外周耐受喪失，以及促進自身反應性抗體的產生。這常發生于其他自身免疫疾病，包括：APS、sle、Evans綜合征、造血干細胞移植、CLL和其他低級別的淋巴細胞增生性疾病(尤其是采用嘌呤類似物治療的患者)、CVID和ALPS。 也有人推測，涉及T細胞的其他免疫機制導致了ITP，包括T細胞介導的細胞毒作用以及調節性T細胞(regulatoryTcell,Treg)的數量和/或功能有缺陷[19-28]。一項研究支持后一種機制，該研究發現與對照者相比，ITP患者的Treg數量減少及抑制功能減弱，而應用利妥昔單抗治療后(尤其是治療有效的患者)Treg數量和調節功能恢復。 與淋巴系統惡性腫瘤(如CLL)相關ITP不同，伴發于非血液系統惡性腫瘤(尤其是乳腺癌)的ITP很可能是碰巧同時發生，而不存在因果關系。 三、檢查診斷 ITP的定義是，在已排除其他原因導致血小板減少的患者中，血小板計數低于每立方毫米100000。臨床病史，包括評估藥物使用情況、體檢和全血細胞計數，對于排除其他原因引起的血小板減少和評估ITP的次要原因非常重要。 Table 1 ITP的鑒別診斷及繼發性病因 ITP患者的外周血涂片檢查顯示血小板數量減少，沒有其他異常(例如，分裂細胞和發育異常改變)；雖然有些患者血小板較大，但這不是病因學特征。目前還沒有ITP的診斷測試；只有50%到60%的ITP患者檢測到抗血小板抗體，因此不建議在診斷工作中檢測此類抗體。骨髓檢查對ITP患者不具診斷性，只在有其他血液系統異常的患者和那些對治療沒有足夠反應的患者中進行。 四、治療1. 活動性出血的治療 目前的治療目標是停止活動性出血，降低未來出血的風險。如果患者有活動性嚴重出血，則需要緊急治療。適當的具體措施包括停用抗凝劑和抗血小板藥物，以及使用血小板輸注、糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白(IvIG)或所有這些措施；缺乏隨機試驗的數據，這些治療方法的使用通常得到小型觀察性研究的支持。 血小板輸注可以幫助限制出血，但它們只有短暫的效果(幾個小時)，因此患者可能需要反復輸血。它們不應單獨使用，而應與靜脈注射丙種球蛋白和糖皮質激素聯合使用16。 在80%的患者中，IVIG可在1至4天內提高血小板計數，但效果僅持續1至2周。IVIG適用于活動性嚴重出血患者和血小板計數極低(每立方毫米<10000)的患者，這些患者嚴重出血的風險增加。與IVIG同時使用糖皮質激素與IVIG可導致比單獨使用IVIG更持久的反應。 在危及生命的情況下，可能需要額外的治療?？估w溶治療(氨甲環酸)可以幫助止血，特別是粘膜出血，月經過多可以用激素治療。 2. 預防未來出血的治療 對于無癥狀或僅有輕度皮膚粘膜出血的患者，治療的決定應根據未來出血的風險和患者的喜好來決定。然而，預測ITP患者未來出血的風險是具有挑戰性的。已經開發了幾種評分系統，但由于其復雜性和缺乏大型研究的驗證，它們在臨床實踐中的有效性受到限制。 3. 糖皮質激素 糖皮質激素治療是ITP患者的標準初始治療。兩種常用方案是脈沖大劑量地塞米松和更長療程的口服強的松或強的松龍。在比較這兩種方案的隨機試驗的薈萃分析中，接受地塞米松治療的患者在第14天血小板計數較高，但在6個月時的總體反應沒有顯著差異。使用強的松或強的松龍時，體重增加和庫欣金出現等不良事件更為普遍。 4. 其他藥物治療 對于對糖皮質激素沒有初始反應或停用糖皮質激素后血小板計數反復下降的ITP患者，藥物療法包括血小板生成素受體激動劑和免疫調節劑。 5. 脾切除術 一項系統性回顧研究顯示，脾切除術仍然是治療ITP最有效的治療方法，有60%到70%的患者獲得了長期的緩解。然而，由于出現了有效的醫療療法，且脾切除術的潛在并發癥，以及無法預測哪些患者會有反應，脾切除術的考慮通常僅限于那些對標準藥物沒有反應或因為副作用而無法接受標準藥物治療的患者，以及確診一年以上的患者。 脾切除術的短期風險包括手術和術后并發癥，包括靜脈血栓栓塞和膿毒癥。與開腹脾切除術相比，腹腔鏡脾切除術的死亡率和發病率更低，恢復時間更短。盡管血栓預防可以降低靜脈血栓栓塞的直接風險，但流行病學研究表明，與未接受脾切除術的ITP患者相比，接受脾切除術的ITP患者發生靜脈血栓栓塞的風險持續增加一倍或四倍。