可治性罕見病—血小板無力癥

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	一、疾病概述 血小板無力癥( glanzmann thrombasthenia，GT)是最常見的遺傳性血小板功能障礙性疾病[1]，由Glanzmann于1918年首先描述，故又稱Glanzmann病。GT為常染色體隱性遺傳性疾病，發病率為0.01／萬[2]，由于血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa(glycoproteinⅡb／Ⅲa，GPⅡb／Ⅲa)基因缺陷導致GPⅡb／Ⅲa表達量減少或質量異常，導致血小板對多種生理性誘聚劑反應低下或缺如[3]。 二、臨床特征 (1) GT是常染色隱性遺傳性疾病，患者可能有家族史，或父母可能為近親結婚。 (2)以出血為主要臨床表現。出生后即可出現，多表現為皮膚黏膜出血、牙齦出血、鼻出血及外傷后、術后出血不止。女性患者可出現月經量過多、產后出血。關節出血、消化道出血、顱內出血少見[4]。 (3)實驗室檢查。 ①血小板計數、形態正常，出血時間延長，血塊退縮減弱或無。 ②血小板聚集功能異常：ADP、膠原、凝血酶及腎上腺素的誘導下血小板不聚集或聚集明顯降低， 在瑞斯托霉素的作用下起始血小板聚集正常，低濃度時聚集的第二波減弱。 ③血小板GPⅡb／Ⅲa復合物減少或質的異常：可應用流式細胞儀測定GPⅡb／Ⅲa。血小板GPⅡb/Ⅲa歸屬于CD41a/CD61，采用抗人CD41a/CD61和流式細胞術(flow cytometry，FCM)能從分子水平對GT作出診斷[5]。 ④FCM測定血小板纖維蛋白原結合能力明顯下降，血小板內纖維蛋白原含量大多減少。 ⑤血小板玻璃珠滯留試驗減低或消失。 ⑥行分子生物學檢測，有GPⅡb／Ⅲa基因突變。 三、診斷 符合上述病史、臨床表現及實驗室檢查可確診。 疾病分型／分期： 根據血小板膜GPⅡb／Ⅲa復合物的含量、血小板與纖維蛋白原結合和血塊退縮程度，將血小板無力癥分為3種臨床類型[6]： (1)Ⅰ型GT：血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物的含量為正常的5%以下，不能與纖維蛋白原結合或嚴重缺陷、血塊不能退縮。 (2)Ⅱ型GT：血小板膜GPⅡb／Ⅲa復合物的含量為正常的6%～20%，與纖維蛋白原結合存在，血塊回縮減低。 (3)變異型GT：血小板膜GPⅡb／Ⅲa復合物的含量為正常的50%以上，血小板與纖維蛋白原結合和血塊收縮程度減低。 四、鑒別診斷 1、獲得性血小板無力癥 如多發性骨髓瘤，由于自身抗體抑制血小板膜GPⅡb/Ⅲa的纖維蛋白原受體功能；骨髓增生異常綜合征、急性早幼粒細胞性白血病患者血小板GPⅡb／Ⅲa形成減少[6]。 2、遺傳性凝血因子缺乏癥 如血友病甲、血友病乙。 3、無纖維蛋白原血癥 五、治療 GT主要依靠預防、保護、止血、血小板輸注、重癥患者可以考慮造血干細胞移植治療。 GT的出血程度與血小板表面GPⅡb／Ⅲa的缺陷程度無明顯相關性，部分患者血小板表面檢測不到GPⅡb／Ⅲa，可能僅有輕微出血；而部分患者雖然血小板表面GPⅡb／Ⅲa無明顯減少，卻存在嚴重出血傾向。目前尚無有教的預測指標判斷GT患者的出血程度，因而GT患者應盡可能避免外傷和手術。 GT患者出現較嚴重出血時可輸注血小板治療，應采用去白細胞的HLA和ABO配型一致的單采血小板輸注，以減少同種免疫反應發生?；颊呖刹扇”３挚谇磺鍧?、產前早期診斷、避免接種注射性疫苗及避免使用非甾體類消炎藥等方式減少出血發生，出血時除輸注血小板外可采用局部壓迫或應用其它止血措施。女性月經期可應用雌孕激素進行人工干預。GT患者常見的并發癥是由于慢性失血導致 的缺鐵性貧血，因此常需要補充鐵劑治療。 近年采用重組凝血因子VⅡa制劑治療出血嚴重的GT取得較好的止血效果，即使應用于對血小板輸注無效的患者，重組凝血因子VⅡa也是安全和有效的[7]?；蛑委熞舱谘芯恐?。對出血嚴重、一來輸血的GT患者可進行HLA相合的同胞或無關供者異基因造血干細胞移植，造血干細胞移植可能是治愈GT的一種方法，但移植前應盡可能減少血小板的輸注，降低移植后抗血小板抗體的產生。 六、典型病例 患兒，女，6歲，來自山東濰坊，因“反復鼻出血5年”人院?；純?年前無明顯誘因出現反復鼻衄，偶有皮膚瘀點、瘀斑，均未進一步診治。入院3天前再次出現鼻出血，量較大，至當地醫院填塞后血止。當地醫院查血常規示貧血，白細胞、血小板計數均正常，具體不詳?；純赫麄€病程中無關節、肌肉出血，如出現皮膚破損出血，稍長時間壓迫后出血可止?；純合礕1P1，家族中父母，表兄弟及舅舅等均否認出血病史。父母非近親婚配。入院查體：BP 95/60 mmHg，神清，檢查合作。貧血貌，周身未及明顯出血及黃染，淺表淋巴結未及腫大。左側鼻腔填有紗條，可見血痂，無滲血。心律齊，HR81次／分。雙肺呼吸音清，腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫，雙膝反射對稱。人院后檢查結 果：血常規示WBC 7.8×l09/L，RBC 3.52×l012/L，Hb 81 g/L，PLT 398×l09/L，凝血功能示APTT 28,5 s，TT 16.1 s，PT 12.3 s，INR l.06，抗凝血酶Ⅲ活性測定107.2%，D一二聚體0.51 mg/L，纖維蛋白原2.59 g/L。血小板功能檢測：花生四烯酸誘導血小板聚集1.6%，膠原誘導血小板聚集1.1%，ADP誘導血小板聚集7.3%，瑞斯脫霉素誘導血小板聚集52%。診斷為血小板無力癥，并對患兒及其父母進行基因檢測。 基因分析結果：顯示患兒存在ITGA2B基因的錯義突變：c.1234G>A(E13)<雜合），p．412，G>R;c．886G>A(E9)（雜合）．p．296，G>R。同時其父母分別攜帶1條同突變基因（見圖1及圖2）。 根據患兒的典型臨床表現、血小板功能檢測及基因檢測結果，確診該患兒為血小板無力癥。 治療及其轉歸：患兒完善檢查后出院，并口服鐵劑治療?；驒z測結果回報后通知患兒父母，詳細介紹本病并告知具體治療方式、注意事項。建議如患兒嚴重出血時可輸注血小板治療，如有條件建議輸注去除白細胞的HLA和ABO配型一致的單采血小板。